Question

【題目】2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予在低氧感應方面做出貢獻的科學家。研究發現，合成促紅細胞生成素（EPO）的細胞持續表達低氧誘導因子（HIF-1a）。在氧氣供應正常時，HIF-la合成后很快被降解；在氧氣供應不足時，HIF-1a不被降解，細胞內積累的HIF-1a可促進EPO的合成，使紅細胞增多以適應低氧環境，相關機理如下圖所示。此外，該研究可為癌癥等諸多疾病的治療提供新思路。

（1）如果氧氣供應不足，HIF-1a進入細胞核，與其他因子（ARNT）一起與EPO基因上游的調控序列結合，增強該基因的__________，使EPO合成和分泌增加。EPO刺激骨髓造血干細胞，使其__________，生成大量紅細胞，從而提高氧氣的運輸能力。

（2）正常條件下，氧氣通過__________的方式進入細胞，細胞內的HIF-1a在脯氨酰羥化酶的作用下被羥基化，最終被降解。如果將細胞中的脯氨酰羥化酶基因敲除，EPO基因的表達水平會__________（填“升高”或“降低”），其原因是__________。

（3）一些實體腫瘤（如肝癌）中的毛細血管生成滯后，限制了腫瘤的快速發展。研究發現，血管內皮生長因子能促進血管內皮細胞增殖和毛細血管的生成。假設血管內皮生長因子的合成與EPO合成的調節途徑類似，且途徑有兩個：途徑①相當于圖中HIF-la的降解過程，途徑②相當于HIF-1a對EPO合成的調控過程。為了限制腫瘤快速生長，可以通過調節途徑①和途徑②來實現，進行調節的思路是__________。

Answer 1

【答案】轉錄 增殖分化 自由擴散 升高 HIF-1a無法降解，在細胞內積累，促進EPO基因的表達 促進途徑①進行，抑制途徑②的進行

【解析】

據題干和題圖分析，HIF-1a是低氧誘導因子，當氧氣供應正常時，HIF-la在脯氨酰羥化酶的作用下被降解；在氧氣供應不足時，HIF-1a進入細胞核中，與EPO基因調控序列結合，促進促紅細胞生成素（EPO）的合成，據此分析。

（1）據圖可知，如果氧氣供應不足，HIF-1a進入細胞核，與其他因子（ARNT）一起與EPO基因上游的調控序列結合，增強該基因的轉錄，使EPO合成和分泌增加。EPO刺激骨髓造血干細胞，促進其增殖和分化，生成大量紅細胞，從而提高氧氣的運輸能力。

（2）正常條件下，氧氣通過自由擴散的方式進入細胞，細胞內的HIF-1a在脯氨酰羥化酶的作用下被羥基化，最終被降解。如果將細胞中的脯氨酰羥化酶基因敲除，則HIF-1a降解的途徑中斷，HIF-1a無法降解，在細胞內積累，會進入細胞核后，促進EPO基因的表達，故EPO基因的表達水平會升高。

（3）血管內皮生長因子的合成與EPO合成的調節途徑類似，途徑有兩個：途徑①相當于圖中HIF-la的降解過程，途徑②相當于HIF-1a對EPO合成的調控過程。根據題意，實體腫瘤（如肝癌）中的毛細血管生成滯后，會限制腫瘤的快速發展，故可通過抑制毛細血管的生成來限制腫瘤的快速生長，而血管內皮生長因子能促進血管內皮細胞增殖和毛細血管的生成，故可調控誘導血管內皮生長因子凋亡來實現。因此，進行調節的思路為：促進途徑①即降解過程，抑制途徑②的進行。