Question

【題目】嵌合抗原受體T細胞（簡稱CAR-T）療法是一種通過將T細胞加工改造實現腫瘤靶向殺傷的免疫治療技術。目前CAR-T療法對于血系腫瘤，如對于B細胞惡性腫瘤的療效顯著而在實體瘤治療方面還沒有理想的療效。

（1）人體第三道防線的“作戰部隊”主要是眾多的淋巴細胞。正常的B細胞在__________免疫中發揮重要作用。正常的T細胞在接受_______的刺激后，通過分化形成___________，該細胞與靶細胞密切接觸，使其__________。

（2）CAR-T細胞利用表面的嵌合抗原受體（簡稱CAR）直接識別腫瘤細胞的特異性靶抗原（如B細胞惡性腫瘤細胞表面的CD19）并殺傷該細胞。圖1為CD19-CAR-T細胞研究人員制備的能特異性識別CD19的CAR-T細胞（簡稱）表面嵌合抗原受體結構示意圖。

①據圖1推測，能與CD19特異性結合的區域是_________。

②研究人員欲探究CD19-CAR-T細胞對腫瘤細胞殺傷的機理，已知IL-2、TNF-α是兩種殺傷性細胞因子。請在下表中的空白處填寫相應內容，完成實驗方案。

組別	T細胞種類	腫瘤細胞種類	IL-2的釋放量	TNF-α的釋放量
甲	CD19-CAR-T細胞	ⅰ__________	1.89%	0.2%
乙	ⅱ_________	有CD19的腫瘤細胞	30.1%	32.49%

實驗證實，CD19-CAR-T細胞特異性識別CD19的腫瘤細胞引起殺傷性細胞因子的大量釋放。

③依據圖1中CAR結構中的幾個區域以及上述實驗結果，嘗試描述CD19-CAR-T細胞實現腫瘤細胞靶向殺傷的過程______________________________________________________。

（3）CAR-T細胞療法在實體瘤治療方面存在的主要問題是腫瘤細胞表面特異性抗原難找。目前研究人員找到腫瘤細胞和正常細胞表面抗原如圖2所示。

注：iCAR是針對CAR特異性的改進

①據圖說出腫瘤細胞和正常細胞表面抗原的區別是________________________。

②請依據圖中信息，描述改進后的CAR-T細胞是如何識別腫瘤細胞的________。

Answer 1

【答案】體液免疫/特異性免疫 抗原 效應T細胞 裂解死亡 CAR靶向結構域 ⅰ無CD19的腫瘤細胞 ⅱCD19-CAR-T細胞 CD19-CAR-T細胞通過靶向結構域識別腫瘤細胞，（經過信號轉導）大量釋放（兩種）殺傷性細胞因子，進而實現靶向殺傷腫瘤細胞 腫瘤細胞表面無抗原B 改進之后的CAR-T細胞同時含有CAR和iCAR結構,可分別識別抗原A和抗原B。正常細胞表面同時有抗原A和抗原B，與（CAR-T細胞上的）相應受體結合后，通過信號抑制結構域被激活T細胞。腫瘤細胞表面只有抗原A，通過信號激活結構域使T細胞被激活

【解析】

本題以嵌合抗原受體T細胞（簡稱CAR-T）療法為材料主要考查體液免疫的相關知識，以及實驗分析能力。需要考生首先從題圖和題干中獲取有用信息，然后結合題意梳理相關知識點，構建知識網絡，最后對各小題進行分析作答。

（1）正常的B細胞在體液免疫（特異性免疫）中發揮重要作用。在細胞免疫中，正常的T細胞在接受抗原的刺激后，增殖分化形成效應T細胞，該細胞與靶細胞密切接觸，使其裂解死亡。

（2）①據圖1推測，能與CD19特異性結合的區域是CAR靶向結構域。②根據題意可知：實驗目的是探究CD19-CAR-T細胞對腫瘤細胞殺傷的機理，題中實驗結論是，CD19-CAR-T細胞特異性識別CD19的腫瘤細胞引起殺傷性細胞因子的大量釋放。因此該實驗的設計思路是用CD19-CAR-T細胞分別處理無CD19的腫瘤細胞和有CD19的腫瘤細胞，然后測定IL-2、TNF-α兩種殺傷性細胞因子得釋放量。③根據圖1及上述實驗結果，可知CD19-CAR-T細胞是通過靶向結構域識別腫瘤細胞，（經過信號轉導）大量釋放（兩種）殺傷性細胞因子，進而實現靶向殺傷腫瘤細胞的。

（3）①據圖2比較腫瘤組織和正常組織可看出，二者表面抗原的區別是腫瘤細胞表面無抗原B，而正常組織細胞表面有抗原B。②分析題圖可知，改進之后的CAR-T細胞同時含有CAR和iCAR結構,可分別識別抗原A和抗原B。正常細胞表面同時有抗原A和抗原B，與（CAR-T細胞上的）相應受體結合后，通過信號抑制結構域被激活T細胞。腫瘤細胞表面只有抗原A，通過信號激活結構域使T細胞被激活。